Nach der Teilung des Römischen Reiches geriet Bergama unter die Herrschaft des Oströmischen Reiches, bekannt als Byzantinisches Reich. In dieser Zeit gewann die Stadt als religiöses Zentrum an Bedeutung. In der frühen christlichen Epoche wurde Pergamon in der Bibel als eine der sieben Kirchen Asiens erwähnt, was ihre spirituelle Bedeutung weiter stärkte.

Während der byzantinischen Zeit wurde die Stadt von Mauern umgeben und entwickelte sich zu einer militärischen und religiösen Festung. Einige Gebäude auf der Akropolis wurden wiederverwendet, in Kirchen umgewandelt oder neu errichtet. Bergama blieb bis in die letzten Jahrhunderte des Byzantinischen Reiches erhalten und bewahrt bis heute Spuren verschiedener kultureller Einflüsse.

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